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幽门螺杆菌综述:如何清除是关键

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幽门螺杆菌(H pylori,Hp)感染与多种疾病相关,包括胃炎及胃腺癌。关于 Hp 清除是否可预防癌症,还是仅降低其发病风险,目前还无明确的结论。此外,有研究提出幽门螺杆菌感染对机体还可能有一定益处(如降低肥胖或儿童哮喘的风险等),但证据也尚不充分。

幽门螺杆菌(H pylori,Hp)感染与多种疾病相关,包括胃炎及胃腺癌。关于 Hp 清除是否可预防癌症,还是仅降低其发病风险,目前还无明确的结论。此外,有研究提出幽门螺杆菌感染对机体还可能有一定益处(如降低肥胖或儿童哮喘的风险等),但证据也尚不充分。
近期发表于 Gastroenterology 的一篇综述,回顾了 Hp 感染带来的影响,并对清除 Hp 带来的益处和挑战进行了总结。
一、Hp:胃癌的首要病因
Hp 感染是胃癌的首要病因,但该细菌本身还不足以引发胃癌,需要其他因素的参与,且 Hp 并不是胃癌的唯一病因,Epstein-Barr 病毒感染、宿主基因异常、自身免疫性胃炎以及食管腺癌相关近端癌症等,也占了胃腺癌的 3%-5%。因此,即使不存在 Hp 感染,胃腺癌也不会完全消失。
胃癌是全世界癌症死亡的主要原因。2014 年 11 月,WHO 发表了一篇题为《幽门螺杆菌根除作为预防胃癌的措施》的工作报告。2015 年初发表了关于 Hp 性胃炎的京都全球共识意见。
该意见指出,无论病人是否出现症状,也不论是否有消化性溃疡和胃癌等并发症,胃炎应该被定义为一种传染病;Hp 感染者应给予根除治疗,除非患者本身的状况不允许;消灭 Hp 可降低胃癌的风险。风险降低的程度取决于细菌感染的时间、感染的严重程度以及萎缩性损伤的程度。
总之,目前的问题是如何以最有效和最符合成本效益的方式根除 Hp。然而,清除 Hp 在一些国家可能是可行的,但对于发展中国家(如印度)而言,其卫生水平较差、生活水平较低以及全民治疗的成本巨大,因此很难开展。但随着对 Hp 相关疾病机制的进一步了解,Hp 疫苗的开发有望得到突破。
二、Hp 相关性胃癌
萎缩性胃炎是胃癌的一种癌前疾病,可引起胃酸分泌减少或缺失,进而导致胃内微生物组的改变。由于胃粘膜的损伤程度不一,因此个体感染 Hp 后的临床表现多样。但清除 Hp 可阻止萎缩的进展,并可能部分地逆转病变,从而降低胃癌的风险。
尽管如此,当癌前疾病进展到某一阶段时,仍具有形成癌症的高危风险。由此,二级预防可能是降低胃癌死亡率的有效方式。除内镜监测外,二级预防还包括检测血清胃蛋白酶原的水平,后者可与胃癌的发病风险相关且避免了反复的内镜检查;患者的潜在风险还可通过病理分期系统具体确定。
Hp 根除对于胃癌的预防效果取决于患者当时的癌症风险。例如,对非萎缩性胃炎患者可完全或几乎完全预防癌症。胃粘膜发生不可逆变化的患者有高危风险,但清除 Hp 可确保其风险不再增加。危险分层还能识别在 Hp 根除后的二级预防方案中获益的患者。
Hp 根除对高死亡风险的癌症患者有益,如早期胃癌(胃腺癌局限在胃的黏膜和黏膜下层,有或无区域淋巴结转移)患者。对于早期胃癌行内镜下治疗的患者,若存在 Hp 感染,其再次发展为胃癌的几率从每年的 1% 上升到 4% 以上。而 Hp 根除可将该风险降低至 1/3 左右。
研究表明,Hp 通过对胃上皮造成持续的急慢性炎症,导致遗传学不稳定性,相关细胞发生遗传学和表观遗传学变化,进而进展为胃癌。在肿瘤进展过程中,胃癌细胞还可获得逃避免疫杀伤、抑制免疫反应及远处转移的能力。Hp 和其他胃内微生物(内源性因子及外源性因子等)的相互作用也可产生致癌物质。环境因素(尤其是饮食),也是重要的胃癌危险因子。
Hp 诱导的炎症可引起胃上皮细胞转化,并导致胃内微环境的改变,增加了 DNA 损伤和体细胞突变的几率。Hp 还可诱导 CpG 岛的甲基化,尤其是编码抑癌基因的基因位点,如 E-cadherin。Hp 还可刺激胞苷脱氨酶活化,后者可引起核苷酸的改变。此外,Hp 感染可导致 DNA 双链断裂、miRNA 表达增加,以及遗传不稳定性增加。大多数的 Hp 相关事件可在 Hp 清除后得以逆转。
更高毒性的 Hp 菌株(如 CagA 阳性菌株)将增加胃癌的风险。但目前尚未明确特定的毒力因子与疾病之间的关系。菌株的毒性与炎症反应程度密切相关,可做为评估炎症严重度的标志物。所有的 Hp 菌株都可引起胃炎,而毒性最强和最弱的菌株发生胃癌的风险相差不到 3 倍。因此有意见表明 Hp 菌株应全部清除,而不论细菌毒性如何。
三、Hp 清除的临床研究
Hp 清除后可消除有害刺激,并促进炎症消退。但是,炎症的消退也是抗炎因子之间相互协调的结果,因此尚未明确 Hp 相关炎症是否因杀菌作用而消退。有证据表明萎缩性胃炎或胃壁萎缩可部分逆转,如在 Hp 发现之前,一些研究表明,皮质类固醇疗法可部分逆转萎缩性胃炎的胃壁细胞和主细胞。但患者开展 Hp 清除疗法后的相关观察结果尚未明确。
临床研究及动物实验证明,tamoxifen 可引起肠道异型增生的部分逆转,而 ADP 核糖基化抑制剂(如 Olaparib 和前列腺素 E2)也可引起相同的结果。这些有趣的研究表明,萎缩性胃炎的逆转是可行的。
但是肠道异型增生的逆转对于胃癌发生的影响尚未明确,这是因为转化过程中会形成粘膜的基因不稳定性。因此在开展萎缩性胃炎病变逆转的相关研究时,需评估胃癌的发病风险。
目前,全基因组测序已经验证了促进胃癌发生的相关因素,因此已经形成分层分子学分类系统,对胃癌的不同病因(如 Hp 或 Epstein Barr 病毒)及基因学进行分类。
四、Hp 清除疗法
若要解决胃癌带来的临床问题及癌症引起的死亡,需要根除 Hp 并预防感染。从理论上讲,抗 Hp 感染是相对简单的,该菌体一直对多种抗生素敏感。一直以来,清除疗法的剂量、持续时间和治疗方案组合都在改进,但很少需要考虑细菌的耐药性问题。
当前,克拉霉素方案临床效果的降低对治疗产生了一定的困扰,因为该方案是一些地方机构唯一的治疗方法。一些研究表明,新药物组合的序贯疗法具有更好的临床效果。然而,在没有出现克拉霉素抗药性的情况下,包含克拉霉素和甲硝唑的四药联合方案(顺序、序贯或混合疗法)具有相似的高效性。
新的疗法(如序贯疗法)包含第三种抗生素(甲硝唑或替硝唑),因此该疗法仅在克拉霉素抗药及甲硝唑低耐药的情况下才优于三联疗法。在意大利人群中的研究反复证实序贯疗法优于三联治疗,因此有研究在高甲硝唑耐药的人群中进行验证,结果表明该疗法并不理想。因此,序贯疗法在某些人群中并不优于传统的三联疗法。
目前研究者们认识到,在研究病人的临床效果之前,应收集各种抗菌剂耐药性的数据(单独地及联合地),以保证该结果具有普遍性而非特定性。
在很多比较性研究中,结果完全依赖于人群的耐药性模式。在克拉霉素 14 天治疗低耐药的人群中,10 天的序贯疗法是相当于或略优于三联疗法的。因此,序贯治疗在意大利被认为优于其他治疗,而在韩国则无效。因此许多甚至大多数的比较性研究不适用于其他人群,除非研究中有耐药性评估。
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